免疫系统人源化小鼠https://www.gempharmatech.com/produce/model/138.html是目前研究人类免疫系统及其免疫应答的重要工具，该模型是指将人的造血干细胞、淋巴细胞或组织植入重度免疫缺陷小鼠中从而重建出人的免疫系统。然而，在重建人类免疫系统时，由于种属间的差异，小鼠的细胞因子不能很好地介导人造血细胞的分化增殖。

NCG-M小鼠模型构建技术方法:

集萃药康自主研发了NCG-M（品系编号：T036669https://www.gempharmatech.com/shop/detail/19016.html）小鼠，以NCG小鼠为背景通过CRISPR/cas9基因编辑技术https://www.gempharmatech.com/produce/model/179.html导入了人类编码干细胞因子（SCF,又称KITLG）、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子2（GM-CSF，又称CSF2）以及白细胞介素-3（IL-3）的基因。这3个细胞因子都不同程度上参与介导了髓系细胞的发育与分化，NCG-M模型在移植hCD34+造血干细胞后可以更好的促进人髓系细胞的增殖与分化，包括单核细胞、粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞的重建。此外，相较于HSC-NCG模型，HSC-NCG-M模型可提高整体人源免疫细胞的重建水平。

NCG-M小鼠模型研究应用：

HSC-NCG-M小鼠重建的人源髓系细胞能够浸润到肿瘤内部，参与免疫抑制作用，更好地模拟人类复杂的肿瘤异质性及肿瘤微环境，该模型不仅能研究效应T细胞及调节T细胞的功能，也能研究浸润于肿瘤内部的髓系细胞与肿瘤的相互作用，实现多种人源免疫细胞参与的抗肿瘤免疫研究，进行多种抗肿瘤疗法的药效与安全性评价。除肿瘤免疫研究外，HSC-NCG-M小鼠重建出的肥大细胞及粒细胞等，可用于过敏、哮喘等自身免疫研究。更全面的人源免疫系统重建，同样适用于宿主特异性强的传染病研究如HIV病毒感染。

NCG-M小鼠的人源HSC重建数据图表

图1 NCG-M小鼠人源HSC重建后的体重、GvHD评分和生存率

4-6 w的NCG和NCG-M雌性小鼠在亚致死辐照剂量辐照后通过尾静脉接种5×104 hCD34+造血干细胞进行免疫重建。NCG-M小鼠HSC重建过程中体重较为稳定，大多数小鼠可存活至免疫重建168天，满足绝大多数药效窗口期。

图2 NCG-M小鼠HSC免疫重建生存率

4-6 w的NCG-M雌性小鼠在亚致死辐照剂量辐照后通过尾静脉接种4×104 hCD34+造血干细胞进行免疫重建。重建后6w收集小鼠外周血进行流式检测，整体重建率hCD45%高于25%的小鼠计入该生存率统计，该观测持续至免疫重建后182天结束。由图可知，不同Donor移植且人源化构建成功（hCD45%>25%）的HSC-NCG-M小鼠在重建26w生存率仍可达到90%左右，在满足更高水平重建率和更丰富免疫细胞群体重建的同时，有较长的生存周期，满足绝大多数药效实验窗口期。

图3 NCG-M小鼠人源HSC重建后外周血淋巴细胞重建水平

相同剂量hCD34+造血干细胞接种后，HSC-NCG-M外周血（A）整体免疫细胞重建率hCD45%显著高于HSC-NCG，其中hCD3+ T细胞重建水平显著提高，且hCD4+/hCD8+ T细胞比例更接近于人体生理水平，人源Treg细胞占比增加。

图4 NCG-M小鼠人源HSC重建后组织淋巴细胞重建水平

HSC-NCG-M小鼠中重要的次级淋巴器官脾脏得到更好地重建，脾脏的体积和重量（脏体比）相较于HSC-NCG小鼠得到明显的提升。且脾脏中hCD3+T细胞占比增加，更接近于人体脾脏T细胞比例。骨髓中T细胞比例的增加与外周血与次级淋巴器官中T细胞比例的增加结果相吻合。

图5 NCG-M小鼠人源HSC重建后外周血髓系细胞重建水平

相同剂量hCD34+造血干细胞接种后，HSC-NCG-M外周血重建髓系细胞分群更为丰富，各细胞群体包括单核细胞、粒细胞、树突状细胞等细胞比例（A）和细胞数（B）显著增加。

图6 NCG-M小鼠人源HSC重建后组织髓系细胞重建水平

相较于HSC-NCG小鼠，HSC-NCG-M小鼠骨髓髓系细胞细胞占比显著增加，与外周血中髓系细胞占比增加的结果一致，NCG-M可通过促进骨髓中人源髓系祖细胞的发育分化从而促进各髓系细胞群体的发育分化。且在非免疫组织肺和肝脏中检测到显著增加的重建人源髓系细胞，尤其是组织驻留的巨噬细胞的占比。

综上，NCG-M小鼠是更全面的免疫系统人源化小鼠，有利于人源HSC的免疫重建，可提高总体免疫细胞重建比例，促进髓系细胞的发育分化以及淋巴系细胞包括是T、B和NK细胞的增殖分化，也能很好地重建组织器官中的免疫细胞尤其是组织驻留巨噬细胞比例的增加。该模型可用于研究肿瘤（髓系靶点研究，细胞因子风暴）、自身免疫https://www.gempharmatech.com/produce/model/174.html（哮喘，过敏）和感染等免疫相关疾病的致病机制和疗效评价。

NCG-M小鼠模型适用场景：